文｜氨基观察
在技术大航海时代，冒险需要真正的硬实力，因为争斗只会持续升级。
【资料图】
众多药企围绕 IL-17 靶点开展的争夺，是最好例子之一。
鉴于诺华 Cosentyx 等先行者们的成功，该领域的后来者们在加速入局，创新药、生物类似药轮番发起冲击。
仅在国内，布局企业已超过 10 家。智翔金泰和恒瑞医药 IL-17A 单抗先后申请上市，博锐医药生物类似药也在加速推进。
白热化的竞争，加速了 IL-17A 靶点的进化过程。
放眼全球，除了追随前辈的脚步，不少企业围绕降低成本、突破疗效等方面展开攻坚，希望通过 " 技术升级 " 的方式占据一席之地。
当然，老牌劲旅也没有放弃 " 抵抗 "，而是通过不断扩大适应症等方式来捍卫市场。就在 6 月 2 日，诺华 的 Cosentyx 治疗化脓性汗腺炎这一新适应症，获得欧盟委员会批准上市。
但与此同时，在投入大幅增加、版图迅速扩张后，更多药企或许也需要理性思考回报的问题。
如果在规定的时间窗口内没有完成规定动作，那么面临的或许是将自身置于险境的局面。
百亿市场的前浪与后浪
白细胞介素 -17（IL-17）来源于辅助性 T 细胞 17（Th17），包括 6 种不同蛋白序列（IL-17A 到 F），们在宿主免疫防御和慢性炎症疾病中起着重要的作用。
其中，IL-17A、IL-17E 和 IL-17F 是重要的促炎因子。例如，IL-17A 在患有斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病的患者体内大量表达。
鉴于清晰的发病机制，以及所对应适应症的广阔前景，IL-17A 靶点一直是研发热门。
2015 年，诺华的 Cosentyx（司库奇尤单抗）拔得头筹，成为全球第一个上市的 IL-17A 单抗。
在上市后，Cosentyx 适应症不断扩充，当前治疗范围包括银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎以及附着点相关关节炎。
虽然 IL-17A 单抗适用的自身免疫疾病可选药物众多，但在个别适应症领域因为更好的治疗效果，IL-17A 单抗依然脱颖而出。
例如在银屑病方面，IL-17A 抗体的治疗效果，要比阿达木单抗等药物更为出色。这也推高了 IL-17A 单抗的市场天花板。
2022 年，诺华 Cosentyx 以 47.88 亿美元登顶首位，是诺华最畅销的药物。
但在 IL-17A 抗体领域，Cosentyx 已遭遇挑战。继去年第四季度收入下降 9% 之后，Cosentyx 今年第一季度的销售额再度下降 4%。核心在于竞争者的猛烈冲击。
礼来 Taltz（伊奇珠单抗）一直都紧随其后。通过头对头证明自己优于 Humira（阿达木单抗，TNF- α 抑制剂）的方式，Taltz 上市后高歌猛进，在 2022 年的销售额 24.82 亿美元。
除了 Taltz，Bimzelx（比吉利珠单抗）等后来者们，也在向 Cosentyx 所处的百亿市场发起攻击。
纷至沓来的国内跟随者们
众多后浪们，自然包括来自国内的选手。
当前，已有超过 10 家公司在 IL-17 靶点布局，走的最快的是智翔金泰和恒瑞医药。
智翔金泰研发的药物，是重组全人源抗 IL-17A 单克隆抗体赛立奇（GR1501 注射液）。目前，GR1501 治疗中重度斑块状银屑病适应症已于 2023 年 3 月提交新药上市申请。
根据公司此前公布 52 周长期疗效数据：
试验组采用 GR1501 注射液 200mg Q4W 维持治疗，第 52 周达到 PASI75 的受试者比例为 96.5%。
PASI75 应答率是衡量银屑病治疗效果的通用标准，指银屑病皮损面积与严重性评分下降 75% 的受试者比例。数值越高，说明治疗效果越好。
从公开数据看，GR1501 注射液对银屑病有着良好的治疗效果。当然，由于 GR1501 注射液的对照组为安慰剂，因此效果是否优于市面其它药物不得而知。
但即便如此，GR1501 注射液已经成为造富神器。目前，智翔金泰仅 GR1501 注射液一款管线进入拟上市阶段，但科创板上市拟发行估值已经超过 100 亿。
紧随智翔金泰的是恒瑞医药。
恒瑞医药的夫那奇珠单抗注射液（SHR — 1314）治疗中重度斑块状银屑病的成人患者的Ⅲ期临床结果于今年 2 月公布，并且在今年 4 月份申请上市。
此外，康方生物、三生国健、君实生物、华海药业、再鼎医药等多家企业的 IL-17A 单抗研发，也在加速推进中。
除了创新药外，生物类似药也在加入战场。由于 Cosentyx 专利保护将在 2025 年 -2026 年到期，因此生物类似药的发展进入快车道。比如，博锐生物的 BR201 注射液就是 Cosentyx 的生物类似药，并在 5 月 25 日获批临床。
显而易见的是，虽然当前国内的 IL-17A 单抗还处于被进口药物垄断的局面，但国产替代节点已经不远。
百花齐放的创新升维战
当然，全球 IL-17A 靶点争夺战中，除了追随前辈的脚步，还有不少企业选择了技术迭代，围绕降低成本、突破疗效等方面展开攻坚。
小分子抑制剂就是一个方向。如先声药业的 SIM0335，主要活性化学成分为赛克乳香酸，能够影响人体内脂肪酸的合成，从而抑制 Th17 细胞分化，减少 IL-17A 的表达量，目前已进入临床Ⅱ期。
与单克隆抗体相比，小分子抑制剂可以口服给药，患者的依从性更好，并且产业化成本也更低，若能够脱颖而出必然具备一定竞争力。
不过，最核心的是疗效的提升，这也是全球药企聚焦的核心方向。
比如，AbbVie 就围绕肿瘤坏死因子（TNF- α）靶点，开发了 IL-17/TNF- α 双抗 Remtolumab。
在自身性免疫疾病中肿瘤坏死因子（TNF- α）也高度表达，并且具有强效炎性，所以 IL-17/TNF- α 双特异性抗体被认为比 IL-17 单抗具有更好的疗效。
遗憾的事，虽然在临床前的试验中确实超过单一因子抑制剂，但在Ⅱ期临床试验中，Remtolumab 对银屑病关节炎患者疗效与单抗没有显著差异。
但药企的尝试并未结束，分子量更小、更具亲和力的双特异性的融合蛋白被寄予厚望。如创响生物和瑞典 Affibody 联合开发的 Izokibep。
Izokibep 可以有效靶向 IL-17A 和血清白蛋白，分子量只有 18.6 kDa，是普通抗体药物的 1/8，对 IL-17A 的表观亲和力是典型抗体的 1000 倍。
据Ⅱ期临床数据显示，接受 80mg 和 40mg izokibep 的患者达到首要终点的反应率分别为 52% 和 48%，远高于对照组 ( 13% ) 。
目前，Izokibep 以银屑病关节炎为适应症的研究已经进入Ⅲ期临床阶段。
这些不同的研发方向无一不证明了，IL-17A 靶点的竞争越来越激烈。
这之中，不乏坚守地位的老牌药物，也不少紧随其后的仿制产品，更不缺创新高效的新型疗法。任何一家药企，想要在这场斗争中获得一席之地，必须要 " 亮剑 " 了。
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